PCT

A Porfiria Cutânea Tarda (PCT) é a forma mais comum e também a mais prontamente tratável das porfirias. As bolhas e crostas formadas nas áreas de pele expostas ao sol são as características mais importantes da doença. A PCT é causada por uma deficiência da enzima uroporfirinogênio descarboxilase (UROD) no fígado. A UROD é a quinta de uma série de oito enzimas que são responsáveis pela síntese do heme. A PCT é um pouco mais freqüente em homens do que em mulheres e se desenvolve geralmente na meia idade, daí resultando o seu nome em Latim “tarda”, que significa tardia.

Causas de PCT

Ainda não se compreende perfeitamente a maneira pela qual a deficiência da UROD se desenvolve no fígado. Na maior parte do tempo, este nível reduzido de atividade da UROD é, contudo, suficiente para realizar normalmente a síntese do heme. Entretanto, noutras vezes, sua atividade é insuficiente e resulta em síntese diminuída do heme e acumulação dos produtos iniciais da parte da via de biossíntese do heme que ainda funciona normalmente. Quando isto acontece, as porfirinas se acumulam no local da síntese, que é principalmente o fígado, sendo extravasadas para o sangue, de onde podem ser ou excretadas na urina ou depositadas em vários tecidos corporais. Quando estas porfirinas são depositadas na pele, podem absorver luz. Outras porfirinas (por exemplo, a clorofila, que é uma molécula semelhante ao heme, contendo magnésio) podem absorver a luz e armazenar energia na forma de carboidrato mas as porfirinas que se acumulam na PCT são incapazes de armazenar a energia da luz. Esta energia é liberada na pele em reações fotoquímicas que causam danos à pele. A exposição persistente à luz conduz, desta forma, a lesões cutâneas, com formação de bolhas e cicatrizes. A maioria dos fatores etiológicos conhecidos (listados abaixo) são adquiridos e, portanto, podem ser evitados ou tratados. Nem todos estes fatores estão presentes num paciente com PCT.

Aproximadamente 20% dos pacientes com PCT têm uma deficiência herdada (autossômica dominante) de UROD, dizendo-se terem uma PCT familiar (tipo II), e mais de um caso pode ocorrer na mesma família (tipo II). Ao nascimento, a UROD é aproximadamente 50% normal em todos os tecidos destes pacientes. Entretanto, um ou mais dos fatores causais adicionais, listados abaixo, influenciarão de forma importante o curso destes pacientes. A PCT de tipo II manifesta-se quando a atividade da enzima no fígado torna-se muito menor do que 50% do normal, devido a um ou mais destes fatores adicionais. Os pacientes com PCT familiar respondem aos mesmos tratamentos que aqueles que não têm uma deficiência herdada da enzima.

O Ferro tem um papel central como fator causal da PCT. O ferro do fígado encontra-se frequentemente aumentado na PCT e a remoção do ferro do organismo sempre conduz a uma remissão. A maioria dos pacientes com PCT não têm um grande excesso de ferro visto que a remoção de somente 5-6 pints (aproximadamente 2,5 l a 3 l) de sangue é necessária para o tratamento bem sucedido, na maioria dos casos. A dosagem de ferritina no soro é frequentemente usada para avaliar o grau de ferro em excesso. A ferritina encontra-se, geralmente, dentro de valores normais a moderadamente aumentados. Elevações marcadas de ferritina sugerem que o paciente, além da PCT, tem uma condição de sobrecarga de ferro chamada hemocromatose. Em virtude da sobrecarga de ferro contribuir para a PCT e de ser a hemocromatose uma das doenças genéticas mais comuns (ocorrendo em aproximadamente 1 entre 200 pessoas da população), não é surpreendente que alguns pacientes possam apresentar ambas as condições.

O Excesso de consumo de álcool é causa comum de PCT. Desconhece-se a forma pela qual o ferro e o álcool conduzem à deficiência de UROD no fígado, mas ambos podem gerar formas reativas e lesivas de oxigênio dentro das células hepáticas.

A Hepatite C é causa comum de PCT. Em algumas áreas onde esta infecção viral tem uma grande prevalência, especialmente no sul da Europa e em algumas partes do U.S.A., cerca de 80% dos pacientes com PCT estão infectados com este vírus. É ainda desconhecida a forma pela qual o vírus da hepatite C, em particular, contribui para o desenvolvimento da PCT. Outros vírus da hepatite raramente estão implicados.

Os Estrogênios são fatores adjuvantes, especialmente nas mulheres. A PCT desenvolve-se em algumas mulheres que fazem uso de contraceptivos orais contendo estrogênios e em mulheres mais velhas que usam estrogênios após a menopausa. Homens também têm desenvolvido PCT após tratamento com estrogênios (por exemplo, para o câncer de próstata). Outros tipos de hormônios não parecem ser causa relevante de PCT.

Outros fatores são importantes em alguns pacientes. Níveis elevados de ferro são conhecidos por inibir a atividade da UROD. Conseqüentemente, dietas anormalmente ricas em ferro ou suplementação dietética de ferro com comprimidos são contra-indicadas na PCT. Os barbitúricos e outros medicamentos que aumentam a síntese de porfirinas no fígado geralmente exacerbam a porfiria aguda intermitente, mas são menos importantes na PCT. O vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus que causa a AIDS, pode ser associado com a PCT, mas com muito menor frequência do que o da hepatite C. Produtos químicos industriais, tais como as dioxinas e o hexaclorobenzeno, têm sido, algumas vezes, implicados. As deficiências de vitamina C e de outros nutrientes podem também contribuir.

Quando a UROD se torna marcadamente deficiente no fígado, as porfirinas se acumulam e extravasam para o sangue. São então transportadas para outros tecidos, tais como a pele, e excretadas na urina e nas fezes. As porfirinas na pele absorvem a luz e liberam esta energia absorvida levando à geração de formas reativas de oxigênio que danificam a pele. Conseqüentemente, a exposição à luz conduz à fragilidade cutânea, formação de bolhas e cicatrizes.

Sintomas

Os sintomas mais comuns são a fragilidade e a formação de bolhas nas áreas de pele expostas à luz, especialmente no dorso das mãos, nos antebraços e na face. Os pacientes frequentemente relatam que sua pele é anormalmente frágil, de tal forma que pequenos choques ou batidas podem raspar a camada superior da pele ou ocasionar a formação de bolhas. As bolhas contêm fluido, rompem facilmente, formam uma crosta e, então, saram lentamente, podendo resultar em infecções da pele, cicatrizes e alterações na coloração. Pequenas manchas brancas são comumente encontradas nas mãos e dedos.

Outra característica frequentemente observada é o crescimento excessivo de pelos faciais. A razão pela qual isso acontece não é clara, mas uma vez que a doença esteja sob controle os pelos podem, em geral, ser removidos de forma fácil e eficaz pelos métodos convencionais. Alguns pacientes desenvolvem cicatrizes graves e espessamento da pele, situação conhecida por “pseudoesclerodermia”.

A PCT é acompanhada de algum grau de lesão hepática que é frequentemente leve ou moderada, mas com o passar do tempo há o risco de desenvolvimento de cirrose ou mesmo câncer de fígado. A lesão de fígado na PCT pode ser, em parte, devido ao excesso de porfirinas que se acumulam em grande quantidade, particularmente no fígado, mas outros fatores, tais como álcool, hepatite C e excesso de ferro, podem ser causas importantes de lesão hepática.

Sintomas neurológicos, que são comuns nas porfirias agudas, tais como dor no abdômen e nas extremidades, não são característicos da PCT.

Diagnóstico

O melhor teste de rastreio quando se suspeita de PCT é a dosagem de porfirina total no plasma. Um resultado normal exclui PCT ativa. Este teste irá também detectar qualquer outro tipo de porfiria que cause problemas de pele. Testes adicionais são então necessários para determinar o tipo de porfiria. As porfirinas urinárias são frequentemente medidas para o rastreio de PCT e de outras porfirias, mas deve-se ter em mente que um aumento das porfinas urinárias pode ocorrer em outras condições médicas que não as porfirias, especialmente condições que afetem o fígado e a medula óssea.

As porfirinas que se encontram em excesso no plasma e na urina na PCT são, na maior parte, uroporfirina (octacarboxilporfirina) e heptacarboxilporfirina. Essas porfirinas têm oito e sete grupos carboxil, respectivamente, na molécula de porfirina. A coproporfirina (tetracarboxilporfirina – com quatro grupos carboxil) também está aumentada na urina, mas este não é um achado específico para PCT ou mesmo para porfiria. As porfirinas fecais totais estão, normalmente, pouco aumentadas, mas o predomínio de isocoproporfirinas, que é medido somente em alguns laboratórios da especialidade, é altamente específico para PCT.

A UROD pode ser medida nos glóbulos vermelhos do sangue para determinar se um paciente tem ou não uma deficiência enzimática herdada.  Isso não é fundamental em todos os casos porque o tratamento dos pacientes com PCT familiar não é, em essência, diferente do usado para aqueles que não têm uma deficiência enzimática herdada.

Alguns pacientes com "pseudoporfiria" têm lesões idênticas àquelas encontradas na PCT. Estes pacientes são facilmente diferenciados daqueles com PCT por apresentarem níveis normais de porfirinas no plasma. Medicamentos fotossensibilizadores podem causar sensibilidade à luz em alguns destes indivíduos.

Tratamento

É importante interromper o uso do álcool e, se possível, de outros fatores adjuvantes tais como os estrogênios. A retomada do consumo pesado de álcool poderá levar à recorrência, no entanto, para mulheres em período pós-menopausa que tenham sido tratadas para PCT, raramente há recorrência quando se recomeça terapêutica com estrogênios.

O tratamento mais amplamente aceito são as flebotomias repetidas (venosecção). O objetivo do tratamento é diminuir a quantidade de ferro no organismo até o limite inferior do normal. Os glóbulos vermelhos do sangue contêm uma grande quantidade de ferro (na hemoglobina). Quando os glóbulos vermelhos são removidos do corpo, novas células e hemoglobina são fabricadas pela medula óssea. Com as flebotomias repetidas o depósito corporal de ferro é depletado. Este processo também remove ferro do fígado e a atividade da UROD é gradualmente reestabelecida. Cerca de meio litro de sangue é removido a cada 1-2 semanas até que a ferritina alcance o limite inferior do normal.

O curso do tratamento é preferivelmente seguido através dos valores de ferritina no soro e dos níveis de porfinas no plasma ou no soro. O hematócrito ou a hemoglobina sanguíneos também são medidos para evitar o desenvolvimento de anemia significativa. Então, os níveis de porfirina plasmática regridem gradualmente e o desenvolvimento de novas lesões na pele também cessa. A cura da pele lesionada ocorre mais lentamente. Após os níveis de porfirina plasmática terem se tornado normais, o paciente é capaz de tolerar a luz solar.

A cloroquina em baixa dosagem é uma alternativa adequada de tratamento, especialmente para pacientes que não toleram flebotomias. A cloroquina mobiliza o excesso de ferro do fígado, sendo que doses normais de cloroquina (como as usadas para o tratamento da malária ou da artrite reumatóide) podem piorar acentuadamente a PCT e também causar lesão hepática antes de induzir a remissão da PCT. Se quantidades muito pequenas forem usadas para tratar a PCT, estes efeitos adversos são normalmente evitados. Somente 125mg de cloroquina ou 100mg de hidroxicloroquina devem ser dados aos pacientes duas vezes por semana. Como não se fabricam comprimidos com quantidades tão pequenas estes devem ser cortados pelo paciente ou por um farmacêutico. A cloroquina ou a hidroxicloroquina raramente são capazes se causar lesão da retina do olho.

A PCT pode ter gravidade incomum em pacientes com doença renal avançada. Nestes casos, eritropoietina e flebotomia, mas não cloroquina, podem ser eficazes.

O tratamento da hepatite C com interferon-alfa e ribavirina encontra-se disponível, mas, com freqüência, não é eficaz. Pacientes com PCT e hepatite C devem primeiro tratar a PCT, devendo o tratamento para a hepatite C ser considerado posteriormente. Há evidências de que a depleção de ferro pode melhorar os resultados do tratamento para a hepatite C.

O tratamento para PCT quase sempre tem sucesso e o prognóstico é, geralmente, excelente. Esta condição não é progressiva sendo raramente incapacitante. Após o tratamento, é aconselhável proceder-se a medições periódicas das porfirinas plasmáticas, especialmente se um fator adjuvante, como a exposição a estrogênios, for retomado. Assim, se houver recorrência esta poderá ser precocemente detectada e prontamente tratada.